随着知识的普及与发展，越来越多的家长都会关注孩子的发育。然而，男科门诊仍然会遇到很多青少年青春期发育延迟的病例，而且多数是由于家长的重视程度不够，导致病情延误。这些家长都会简单地认为男孩“性晚熟”是很正常的，认为孩子还小，迟早会出现男性特征，过一段时间自然就发育了。岂不知有些男孩可能已经出现了遗传性或先天性的性腺发育不全，耽误了早期治疗的时机，从而影响成年后的生育力和性功能。
一. 青春期发育的标志
肾上腺皮质网状带雄性激素（ACTH控制的DHEA，DHEAS，雄烯二酮和雄酮）在青春期开始前1~2年（约在9~10岁时）显著增高，肾上腺分泌的雄激素与***和腋毛的生长有关。
1.青春期启动的标志内在因素：与非快速动眼相睡眠相关的GnRH脉冲分泌峰（每90min），LH和FSH（增高更明显）亦出现和GnRH同步的分泌脉冲；外在表现：阴囊增大，变红而痒，睾丸增大（长径超过2.5cm或容积大于4ml）。
2.***的发育分级
P1：无***；
P2：***根部有少数着色不深的长毛；
P3：毛色变黑，变粗，扩展至耻骨联合；
P4：毛的特征和成人相同，但是覆盖的面积较小，尚未扩展至股内侧面；
P5：毛的分布为三角形，向下已扩展至股内侧面。
3.外生殖器的发育分级
G1：青春期前状态；
G2：睾丸开始长大，长径大于2.5cm，阴囊增大，肤色变红；
G3：***开始生长，增大增粗，睾丸和阴囊进一步生长；
G4：***头开始发育，***睾丸阴囊进一步生长，阴囊皮肤皱褶，色素加深；
G5：生殖器的大小和形态如成人。
二、青春期发育异常
不知从何时起，对男性审美从粗糙粗犷的汉子变成了精致的花美男。身材高瘦、皮肤白皙也成了很多女孩子心目中的帅哥。
然后，在男科医生眼里却认为，在青春期发育开始，男性下丘脑功能活化，***睾丸发育，大量的雄激素就应该让他们骨骼粗壮、肌肉发达、皮肤粗糙，胡须汗毛浓郁；童声也会变得更低沉。
这才是男性正常的性别特征，不然，有可能在性腺发育方面出现异常。
男孩年满14岁或在正常青春期启动平均年龄2.5个标准差以上，仍无第二性征发育的征兆(睾丸容积＜4ml)即为男性青春期发育障碍。此外，即便青春期启动正常，若其进程受阻，5年后仍未完成第二性征的发育也被认为是青春期发育延迟。而性早熟是男孩9岁之前，睾丸体积＞4ml，或***发育。男孩常见青春期发育迟缓，女孩多见性早熟。
三.男性青春期发育延迟有哪些原因呢？
几十年来男性青春期发育疾患逐年增加的趋势，很多十三四岁的孩子对遗精、勃起等正常的生理反应感到疑惑。
在门诊也时常接诊到性腺发育迟缓的成年患者，他们对男性性发育也是一知半解。
家长更是对孩子青春期发育的情况缺乏关注，以至于一些男性性发育异常的疾病，在他们成年后出现不育才得以确诊。
青春期发育迟缓原因分为生理性（体质性发育延迟（时钟慢））和病理性（下丘脑-垂体疾病、性腺功能减退症、雄激素不敏感综合征）。
1.生理性：体质性青春期发育延迟是青春期延迟最常见的原因，发生率为1/40，其病理生理基础是GnRH脉冲式分泌增高的延迟，属常染色体性腺显性遗传。
通常有以下表现：1.有家族史，如果父母或亲戚有类似发育晚的情况，特别是体型偏瘦者，有可能属于此类；2.生产迟缓，检测骨龄显著落后于生理年龄；3.每年身高增长速率接近正常，但身高落后于骨龄；4.性激素水平处于青春期水平；5.可排除其他全身性疾病、营养不良、遗传疾病或其他先天性疾病等。
2.病理性：
继发性（下丘脑-垂体及以上）性腺功能减退症：最常见，启动障碍；
原发性（睾丸）性腺功能减退症：少见，能启动，可能发育慢、不完全；
雄激素不敏感综合征：部分型，罕见，能启动，发育障碍或不完全。
四. 诊断
1.青春期发育异常男童就诊后要仔细询问出生及生长发育史、智力水平、腮腺炎睾丸炎史、用药史、嗅觉、家族史及家长对疾病的认识和治疗期望。
2.关注患儿身高、体重、四肢长度、皮肤、嗓音、胡须、腋毛、***、***发育、阴囊、睾丸、***等。
3.辅助检查:①血清睾酮和***测定男性青春期发育延迟患者血清睾酮水平均低。***(LH、FSH)，除***性性腺功能减退患者升高外，其余三类青春期发育延迟的患者低于正常青春期已启动者。重视基础状态LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示 IHH；LH≥0.7IU/L，提示CDGP。 ②垂体功能的评估除高***性性腺功能减退患者外，其余三类青春期发育延迟的患者均需评估全垂体功能，以明确病因，做出分类，从而恰当治疗。主要检测的指标：生长激素(GH) 、***-1(IGF-1) 、泌乳素(PＲL) 、甲状腺轴激素 (FT4/TSH) 、肾上腺轴激素 (ACTH/皮质醇 (8am) ) 的检测及测量24h的尿量等。
4.外周血染色体核型分析:克氏综合征患者的染色体核型异常，其典型核型为47,XXY。IHH染色体核型正常，为46,XY。
5.骨龄测量:骨龄是衡量生长发育的重要标尺。骨龄测定有多种 ，通常是拍左手腕部X线片，用GP图谱，根据手掌和腕关节的骨骼形态来判定骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。青春期延迟患者的骨龄一般落后生物年龄2年以上。
6.鞍区MＲI:检查以明确下丘脑-垂体是否有病变。IHH鞍区无异常，部分患者出现嗅球和嗅束发育不良。PSIS可表现为垂体柄缺如或变细、垂体后叶异位、垂体前叶偏小等影像学异常。AHH多有鞍区病变。
7.GnRH兴奋试验:GnRH促进垂体***的合成和释放，用来评价垂体前叶***细胞的储备功能。正常成人男性在注射GnRH后，血清LH水平明显升高。垂体病变者，注射GnRH后，血清LH水平几乎不升高。体质性或慢性疾病导致的青春发育延迟者，血清LH基础值低，***后血清LH水平会明显升高。 目前GnRH兴奋试验用药多用类似物(例如：曲普瑞林，规格: 100μg/支) ，其作用强于GnRH(戈那瑞林) 。具体 为：上午皮下注射曲普瑞林100μg，于注射前和注射后60min采血测LH及FSH。此 简单经济、依从性好。北京协和医院研究发现: 如果60min LH≥12IU/L提示HPG轴完全启动或 CDGP；如60min LH≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断为IHH；60min LH在4～12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访观察其变化。
8.绒毛膜***(hCG) 兴奋试验:HCG化学结构和生物学效应均类似LH，可促进睾丸间质细胞合成及释放睾酮。HCG兴奋试验主要有两种 ：单次肌注HCG 2000～5000IU，测定注射前及注射后24、48、72小时血清睾酮水平或 肌注HCG 2000IU，每周2次，连续2周，测定注射前及注射后第4、7、10、14 天血清睾酮水平。血清睾酮≥100ng/dl提示存在睾丸间质细胞，血清睾酮≥300ng/dl提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性***治疗3个月，观察血清睾酮水平变化。
五. 青春期发育迟缓，应该如何处理呢？
(一)对男性青春期延迟患者进行治疗的主要目的为：
1.促进男性第二性征的发育；2.使患者成年后获得生育能力；3.解除患者因发育延迟带来的心理问题。
(二)青春期发育异常治疗可以选择观察等待和临床干预。
1.观察等待：
通常情况下，大多数男孩在11-12岁会出现男性第二性征，如身高激增，声调变得低沉，胡须、腋毛及***生长，外生殖器迅速增大且颜色加深等表现。如果患者来自农村或边远山区等生活条件比较差的地方，可能因营养状况不佳出现发育延迟，但一般不超过14岁。如果CDGP的诊断已经明确，建议生活方式干预及随访观察，一般无需药物治疗。均衡的营养摄入、充足的睡眠及适当的体育运动是青春期发育的必要保障。若患儿骨龄已达到 12 岁，可每3～6个月随访1次，观察第二性征发育的演进过程，并用Tanner分期法详细记录患儿第二性征发育情况，尤其要注意睾丸容积大小的变化。随访时需采血测定 LH、FSH、睾酮水平和评估骨龄。大多数患儿会逐渐的青春发育。如果患儿心理压力较大，家属及患儿强烈要求， 可采取小剂量雄激素诱导青春发育。用药原则是：①患儿满14岁，并有明显的骨龄延迟(延迟2岁以上)；②治疗时应避免骨龄增长过快对终身高产生不良影响；③出现第二性征发育即可停止治疗。给药 ：口服十一酸睾酮软胶囊40mg，每天1～3次(随餐服用) ，或十一酸睾酮注射剂100～125mg，肌内注射，每月1次。每3个月随访1次，评价疗效反应，通常半年到1年可看到明显青春发育。如果雄激素补充治疗1年以上仍未发育或停止治疗后发育终止则应重新考虑是否诊断有误。
2.临床干预：
儿子到了14岁后，父亲应该在孩子洗澡或换衣服时注意观察***和睾丸等外生殖器发育情况，如果发现外生殖器偏小和胡须***稀少等情况，怀疑小孩是青春期发育迟缓的，要尽快带小孩到大医院的男科或内分泌科就诊。及时治疗，可以使青春期发育延迟男孩的生殖系统恢复正常发育，有助于维护其身心健康、成年后的生育力和新功能。切记怀着“等一等”“难为情”或“怕麻烦”的心态，以免给男孩带来不可挽回的身心伤害。
①慢性疾病或营养不良导致
治疗重点在于明确和去除原发病因，改善患儿的营养状态。一般情况下，病因去除或营养状态改善后，青春期发育会自发出现，并表现出追赶生长现象，身高的增长速度出现一过性加快，回归到同龄男孩的正常生长曲线范围之内。最终身高和青春期发育均与同龄人相似。
②低***性性腺功能减退的治疗
全模拟：GnRH脉冲泵；GnRH脉冲垂体泵治疗是利用人工智能控制的微型GnRH输入装置，通过脉冲皮下注射戈那瑞林的方式，模拟下丘脑GnRH生理性脉冲分泌模式，从而达到有效***垂体分泌LH与FSH。与HCG/HMG 双***的疗法相比，GnRH脉冲治疗更符合生理模式。GnRH脉冲治疗适用于GnRH脉冲分泌异常，且垂体-性腺储备功能完好、有生育意愿的低***性性腺功能减退症患者，不适用于垂体促性腺功能细胞储备差的患者。治疗方案为初始戈那瑞林10μg/90min。带泵3天后，若血LH≥1IU/L，提示初步治疗有效。此后2～3个月随访1次，监测血FSH、LH、T和***常规，调整戈那瑞林的剂量，戈那瑞林更大剂量25μg/90min，尽可能将血T稳定在正常中值水平。经HCG/HMG联合治疗或GnＲH脉冲治疗后，虽有一定数量的***生成，但***数量少或质量不高的，不能自然使配偶怀孕的患者，可考虑采取辅助生殖技术治疗。治疗期间，睾丸容积明显增大超过6ml，但***检查中一直未检测到***的患者， 可考虑显微镜下微创睾丸手术取得***，进行辅助生殖技术助孕。
部分模拟：rFSH（hMG）、hCG，此 适用于有生育要求的低***性性腺功能减退症患者。HCG/HMG联合治疗可促进其睾丸组织的生长发育，使其恢复自身合成和分泌雄激素功能的同时，启动***发生和成熟过程，最终达到生育目的。治疗方案为：HCG 2000IU，每周2次，治疗过程中尽量使血睾酮维持在成人正常范围；3～6个月后添加HMG 75～150IU，每周2～3次。北京协和医院研究发现将5000IU的HCG和150IU的HMG混溶于氯化钠注射液中，每周1次，其疗效与每周总剂量相同而分2～3次方案的疗效相当，这样大大减少了注射次数，提高了患者的依从性。治疗期间每2～3个月随访1次，需监测血睾酮和LH水平、睾丸容积和***常规；70%～85%患者在联合用药0.5～2年内产生***。如治疗过程中血睾酮水平均低于100ng/dl或治疗3年期间睾丸容积无进行性增大且***中不能检测到***，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。适用于下丘脑或垂体异常者，hCG治疗也宜从小剂量（如500IU/次，2次/周）起始；
终端模拟（睾酮替代或补充）：适用于睾丸异常或睾酮受体异常者。建议口服十一酸睾酮（80mg~160mg/日），模拟青春发育早期雄激素分泌模式。一般用药6个月后可有明显男性化，2～3年后可接近正常成年男性水平。起始治疗2年内，2～3个月随访1次，监测第二性征、睾丸容积、血LH、FSH和睾酮变化。如发现睾丸容积有进行性增大，应停止治疗，重新评价患者的HPG轴功能是否逆转为正常
③高***性性腺功能减退的治疗
Hyper H的根本病变在于睾丸组织本身，此类患者一般用雄激素终身替代治疗，其原则和具体方案与HH患者雄激素治疗方案相同。通过雄激素补充完善和维持第二性征，维持正常性功能。目前通过显微镜下睾丸取精术，可使约60%克氏综合征患者获得***用于辅助生殖技术助孕。
