绝地大逆转，史诗级翻盘的剧本，比起一帆风顺的成功，似乎永远更受欢迎。从这种故事的主角身上，能看到希望和努力，从而激励自己嘛。但奇迹不是每天都有，更不是每个领域均衡分布的。
从挫折和失败中杀出一条血路的疗法和药物，在医学史上数不胜数。就算是指向同一个目标，命运也可能不同，比如今天HER2乳腺癌的双靶治疗。如果说曲妥珠单抗（赫赛汀）走的是阳关道，那帕妥珠单抗（帕捷特）就是过的独木桥。
还不知道双靶的，自觉补课去……
从实验室里一种只有代码、平平无奇的单抗，到拿下新辅助治疗、晚期一线治疗、辅助治疗三项适应症，帕妥珠单抗的经历，绝对算是HER2传奇故事的一部分了。
而最近，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的双靶新辅助治疗方案，也在中国正式获批。这一系列的成功背后，又有怎样的奥秘？就让故事开始吧。
只有一部分宝图，并不能取出宝藏
HER2、乳腺癌和曲妥珠单抗的故事，估计不少人都能倒背如流吧：1982年HER2被发现，四年后它与乳腺癌预后不良的关系被确定[1]；1992年，曲妥珠单抗研制成功，进入临床试验，六年后，FDA依据III期临床数据，批准了它的上市[2]。
医学界有一句名言：“从基础科研到临床实践，需要17年的时间”[3]。从HER2被发现到曲妥珠单抗获批，恰好就是17年，完美印证了这句话。某种程度上说，HER2乳腺癌从此摘下了“预后最差乳腺癌”的帽子。
在这之后，不管HER2靶向治疗怎么风云变幻，曲妥珠单抗一直都站在之一线，应用的范围，也从最初的晚期患者不断扩大。但强大如它，也不是万能的。
单抗结合上去的架势还挺酷吧？
就拿曲妥珠单抗的之一项临床试验——治疗晚期HER2阳性乳腺癌的患者来说，试验中曲妥珠单抗+化疗的客观缓解率是50%，意味着一半的患者对药物没有响应[4]；此外，不少患者也会在治疗一段时间后出现耐药性，癌症卷土重来。
看来，单靠一个曲妥珠单抗还不能彻底打倒HER2乳腺癌，这让奇点糕想到了《神探狄仁杰》里的越王宝藏，凑齐三本《蓝衫记》中的藏宝图，才能取出财宝。如果算上化疗，藏宝图已经有两部分了，那么另一部分在哪儿呢？
“抱团取暖”？不行！
21世纪研发药物，当然不会像几十年前一样，在天然来源的药物中碰运气。要想进一步提升HER2靶向治疗的效果，当然得从机制上出发去解谜。
人体的免疫系统很复杂，癌症也很复杂，所以一种抗癌药物发挥作用的机制，往往比科学家们最初的设想，要博大精深许多。直到今天，曲妥珠单抗攻破HER2乳腺癌的机制，也没有被全部挖掘出来[5]。
曲妥珠单抗对HER2癌细胞的杀伤，主要是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）实现的，此外，曲妥珠单抗结合HER2后，还会影响HER2激活的下游信号通路，从而限制HER2对癌细胞的“涡轮增压”，这一机制也同样重要。
ADCC不是ADC！游戏玩多的面壁去……
（图片来源：Clinical Cancer Research）
ADCC和免疫系统的激活，并不足以杀灭所有癌细胞。这种时候，限制残余癌细胞信号通路的作用就显得相当重要，但单靠曲妥珠单抗，却不足以给下游信号通路“断电”。
这和HER2的特殊性有关。HER2是表皮生长因子受体家族的一员，家族里还有另外三个兄弟姐妹HER1/3/4，其中HER1就是肺癌治疗里著名的EGFR。既然属于受体，那它们就应该有对应的配体来结合，才能发挥作用。
HER2特殊，就特殊在这儿了——它是人体内罕见的“孤儿受体”，并没有对应的配体[6]。那HER2是怎么促进癌细胞疯狂增殖的？当然不是靠用爱发电。二聚化，才是HER2被激活，从而发挥作用的机制。
简单地说，HER2可以和自己的兄弟姐妹，甚至是自己和自己“抱团取暖”形成二聚体。排列组合一下，表皮生长因子受体家族这四个成员，一共能凑出10种二聚体，要是算不出来，看下面这张图也行……
排列组合时间到，C42是几来着？
两个HER2组成的同源二聚体，是HER2高表达时被激活发挥作用的原因之一。但HER2和HER1/3/4抱到一起，组成的异源二聚体，对信号通路的激活效果更强，而且HER2还是HER1/3/4最喜欢的结合对象。
在异源二聚体当中，激活能力最强，结构也最稳定的是HER2-HER3二聚体[6-7]。由于HER3在乳腺癌中的表达比例也有大约20%，它还是HER2更爱结合的对象，因此HER2-HER3二聚体的出现也相对最频繁。
对这种狼狈为奸帮助癌细胞的搭档，当然是除之而后快啊，而且HER2二聚化的出现相当早，可以说从早期癌症到晚期癌症的一整个过程中，它都是幕后推手，促进癌细胞疯狂增殖的存在。
虽说曲妥珠单抗对HER2的同源二聚化有一定限 用，但并不能限制HER2-HER3的结合位点，这可能是曲妥珠单抗在临床治疗中产生耐药性的原因[8]。也就是说，这种时候需要一种专门的“HER2二聚化抑制剂”。
“不要再叫我2C4”
按照标准的大片剧本，这种时候该介绍新的英雄出来救场了。不过，HER2二聚化抑制剂本身的研制，却应验了一句老话：无心插柳柳成荫。
在当年开发靶向HER2的单克隆抗体时，那支改写了历史的研究团队，其实一共研发了10种单抗。曲妥珠单抗的原型当时代号4D5，被研究团队挑中并进行了人源化的改造，然后进入了临床实战[8-9]。
那些没被相中的单抗们，算是被打入了冷宫，一度只能在实验中当衬托曲妥珠单抗的配角[10]。但随着HER2二聚化的重要作用被明确，科学家们开始寻找HER2二聚化抑制剂，于是，代号2C4的那个单抗被挑了出来。
10种单抗一个个试过去，也是挺费力的
（图片来源：Quattro Research）
2002年，研究首次证实2C4可以有效限制HER2的二聚化，从而抑制乳腺癌和前列腺癌细胞的增殖，而且2C4结合HER2的位点还和曲妥珠单抗互不干扰，意味着两种单抗可以互补使用[11]。
这个发现，给了2C4翻身的希望，它很快得到了正式的药品名——帕妥珠单抗，并且在早期临床试验中体现了抗肿瘤活性[12]。很快，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的增效机制也在实验室里被证实[13]。
如此顺风顺水，帕妥珠单抗的发展应该会顺利吧？参与了两种HER2单抗研发的科学家Mark Sliwkowski，一开始是这么认为的。“从分子到临床试验，是一个漫长而痛苦的过程，所以我们很希望帕妥珠单抗在实验室里的疗效成真。”[14]
但现实却让Mark Sliwkowski经历了“冰火两重天”。2005年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗同时公布了新的临床试验数据，曲妥珠单抗的数据，让它在一年后胜利拿下了第二个适应症：术后辅助治疗。
而帕妥珠单抗，却在治疗HER2乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的试验上全面失利[15]，这劈头浇下的一盆冷水，直接把帕妥珠单抗推到了生死边缘——研发它的基因泰克，差点儿就彻底放弃了它。
倒金字塔看多了，横向再看看药物研发的流程呗
大翻盘，就是从这一刻开始的。也许是缘分使然，帕妥珠单抗的原型2C4，是1990年被基因泰克团队研发出来的，同样是在这一年，罗氏完成了对基因泰克的控股，两家公司的科研团队此后就有了更多的接触。
在帕妥珠单抗的命运线上，“最后的倔强”正是来自罗氏的团队，他们提出采用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案，再配上化疗来一起治疗HER2乳腺癌。Mark Sliwkowski回忆道，“这真的算是孤注一掷了”。
双靶+化疗方案的II期临床试验，在2007年初战告捷。然后2011年7月13日，成为了Mark Sliwkowski科研生涯最美好的一天——双靶+化疗在治疗转移性HER2乳腺癌上，胜过了曲妥珠单抗+化疗。帕妥珠单抗的最后一搏，成功了。
CLEOPATRA试验里，延长晚期患者6个月PFS、15.7个月生存期（OS）的优秀表现[16]，让帕妥珠单抗在2012年正式获得了FDA批准。新辅助治疗、辅助治疗试验的相继成功，更是让双靶+化疗在乳腺癌上实现了“大满贯”。
1类推荐要考虑的因素，往往不止疗效
拿新辅助治疗来说，NeoSphere试验中4个治疗周期，就实现了45%的病理学完全缓解（pCR）率，后续试验治疗周期延长到6-8个周期时，更是将pCR提升到了60%。在中国开展的PEONY试验上，双靶+化疗同样表现良好。
这种算得上是独一份的疗效，从临床试验来看，很可能是因为单抗药物的特殊性，它们在癌症早期对二聚化的抑制，是其它HER2靶向药做不到的[17]。因此帕妥珠+曲妥珠+化疗，目前还是HER2乳腺癌新辅助治疗上，唯一的双靶向选择。
但HER2乳腺癌的治疗，还远没有到终点，仍然有太多的谜题需要解答。怎么破除癌细胞剥离曲妥珠单抗的结合位点，“壁虎断尾”式的耐药[17]？免疫治疗的时代，PD-1/L1抑制剂配合双靶，是否能在HER2乳腺癌上，实现新的1+1+1>3？
这些问题也许还需要几个17年来解答，但奇点糕常常挂在嘴边的一句话，就是：未知才是科学进步的动力。一边看着双靶方案这样的金牌搭档大发神威，一边期待着新的抗癌明星出现，不是挺好的吗。
参考资料：
1.Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. Science, 1987, 235(4785): 177-182.
2.https://www.gene.com/media/press-releases/4763/1998-09-25/biotechnology-breakthrough-in-breast-can
3.Morris Z S, Wooding S, Grant J. The answer is 17 years, what is the question: understanding time lags in translational research[J]. Journal of the Royal Society of Medicine, 2011, 104(12): 510-520.
4.Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. New England Journal of Medicine, 2001, 344(11): 783-792.
5.Arteaga C L, Sliwkowski M X, O***orne C K, et al. Treatment of HER2-positive breast cancer: current status and future perspectives[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9(1): 16.
6.Hynes N E, Lane H A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors[J]. Nature Reviews Cancer, 2005, 5(5): 341.
7.Rubin I, Yarden Y. The basic biology of HER2[J]. Annals of Oncology, 2001, 12(suppl_1): S3-S8.
8.Fendly B M, Winget M, Hudziak R M, et al. Characterization of murine monoclonal antibodies reactive to either the human epidermal growth factor receptor or HER2/neu gene product[J]. Cancer Research, 1990, 50(5): 1550-1558.
9.Carter P, Presta L E N, Gorman C M, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1992, 89(10): 4285-4289.
10.Molina M A, Codony-Servat J, Albanell J, et al. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells[J]. Cancer Research, 2001, 61(12): 4744-4749.
11.Agus D B, Akita R W, Fox W D, et al. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth[J]. Cancer Cell, 2002, 2(2): 127-137.
12.Agus D B, Gordon M S, Taylor C, et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(11): 2534-2543.
13.Nahta R, Hung M C, Esteva F J. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells[J]. Cancer Research, 2004, 64(7): 2343-2346.
14.https://www.gene.com/stories/swinging-for-the-fences
15.https://www.gene.com/media/press-releases/8431/2005-05-15/data-from-omnitarg-clinical-program-pres
16.Swain S M, Baselga J, Kim S B, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(8): 724-734.
17.Gingras I, Gebhart G, de Azambuja E, et al. HER2-positive breast cancer is lost in translation: time for patient-centered research[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2017, 14(11): 669.
药物传奇，完全可以写一本厚厚的书出来。
