录氮平联用二甲双胍预防氯氮平增重

本项回顾性自然观察队列研究显示，氯氮平治疗6个月时，早期联用二甲双胍者体重较基线的平均变化为-0.15kg，单用氯氮平者为2.99kg，两组平均差为3.14kg。

氯氮平治疗12个月时，早期联用二甲双胍者体重较基线的平均变化为-0.67kg，单用氯氮平者为4.72kg，两组平均差为5.38kg。以上组间差异均具有统计学显著性意义。

此外，早期联用二甲双胍者在空腹血糖及甘油三酯方面的状况显著优于单用氯氮平者，12个月后仍在使用氯氮平治疗的患者比例也显著更高。

精神分裂症患者的预期寿命较一般人群缩短15-20年，心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征的发病率分别为一般人群的2-3倍、3-5倍、2倍。关注精神分裂症患者的精神及躯体双重转归意义重大。

氯氮平治疗精神分裂症尤其是难治性患者的疗效毋庸置疑，但同时也是代谢副作用最严重的抗精神病药之一，很多患者在服药后出现了显著的体重增加。难点在于，将氯氮平换为其他代谢副作用较轻的抗精神病药常导致精神状况不稳，让治疗陷入波动，而生活方式调整、锻炼等干预手段的实操性及成本收益比存疑。因此，联用二甲双胍等拮抗代谢副作用的药物成为重要的临床选择。然而，既往只有两项小规模研究（样本量分别为90和10）探讨过这一课题。

在这一背景下，加拿大多伦多成瘾与精神健康中心（CAMH）Nicolette Stogios等开展了一项回顾性自然观察研究，旨在评估早期联用二甲双胍预防氯氮平增重效应的效果。本项研究6月20日在线发表于Acta Psychiatr Scand.（影响因子 6.392）。

研究简介

本项病历回顾（chart review）研究纳入了2014年11月至2021年4月于CAMH新启动氯氮平治疗的门诊及住院患者，年龄、诊断不限。其中，一些患者在使用氯氮平前或治疗3个月内已经开始使用二甲双胍，被归为「早期联用二甲双胍者」。因任何原因在6个月内停用氯氮平的患者未被纳入分析。

研究主要终点指标为氯氮平治疗6个月及12个月时相比于基线的体重变化，其他代谢指标（如，空腹血糖、血脂）作为次要终点指标。研究者将早期联用二甲双胍者与单用氯氮平者的上述代谢转归进行了比较。研究具体设计详见原始文献。

研究结果

本项研究最终纳入了396名患者的数据，平均年龄43岁（SD=15.2），男性71.5%，其中69人为早期联用二甲双胍者。208名（52.5%）患者拥有6个月时的体重数据，其中早期联用二甲双胍者46人；125人（31.6%）拥有12个月时的体重数据，其中早期联用二甲双胍者32人。

主要终点

图1 早期联用二甲双胍组与单用氯氮平组的体重变化情况

氯氮平治疗6个月时，早期联用二甲双胍者体重较基线的平均变化为-0.15kg（SE=1.08），单用氯氮平者为2.99kg（SE=0.54），两组平均差为3.14kg（SE=1.21, t(521)=2.61, p=0.009），组间差异有统计学显著性意义。

氯氮平治疗12个月时，早期联用二甲双胍者体重较基线的平均变化为-0.67kg（SE=1.22），单用氯氮平者为4.72kg（SE=0.67），两组平均差为5.38kg（SE=1.40, t(557)=3.86, p＜0.001），组间差异同样有统计学显著性意义。

调整性别、年龄、吸烟状况及基线体重后，上述组间差异仍有显著性意义。排除共病2型糖尿病者、排除非精神分裂症谱系障碍患者、仅纳入未共病2型糖尿病的精神分裂症谱系障碍患者的三项敏感性分析中，结果与主要分析类似。二甲双胍在氯氮平治疗之前或之后使用对体重增加轨迹无显著影响。

次要终点

氯氮平治疗6个月和12个月时，早期联用二甲双胍者体重较基线的平均变化比例分别为-0.23%（SD=9.98%）和-0.20%（SD=12.03%），单用氯氮平者分别为4.51%（SD=10.7%）和6.28%（SD=13.90%）。

此外，早期联用二甲双胍者在空腹血糖（F=3.10, p=0.046）及甘油三酯（F=8.56, p<0.001）方面的状况显著优于单用氯氮平者，组间差异在调整性别、年龄、吸烟状况及基线水平后仍有显著性意义。其他代谢指标，包括糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）等则无显著组间差异。

回归分析

联用二甲双胍与6个月时体重更低显著相关（B=-4.33, SE B=2.07, β=-0.10, t=-2.10, p=0.04），但与12个月时的体重无显著相关性。

年龄及N-去甲氯氮平（NDMC）血药浓度或可预测使用氯氮平12个月时的体重增加。具体而言，年轻（B=-0.22, SE B=0.08, β=-0.18, t=-2.57, p=0.01）及NDMC血药浓度较低（B=-0.02, SE B=0.01, β=-0.44, t=-2.06, p=0.04）者增重更明显。此外，基线体重与两个时间点的体重增加均呈正相关。

另外值得注意的是，早期联用二甲双胍者在12个月后仍坚持使用氯氮平的比例显著高于单用氯氮平者（65.2% vs. 51.1%; p=0.03）。

结论

本项研究是迄今为止规模更大的探讨二甲双胍预防氯氮平增重效应的回顾性自然观察队列研究。结果显示，二甲双胍的效果相当显著，对空腹血糖及甘油三酯似乎也有积极的影响。并且，联用二甲双胍与氯氮平治疗延续性更佳显著相关；这一点似乎容易理解，因为体重显著增加是真实世界患者停用抗精神病药的最常见原因之一。鉴于二甲双胍是一种临床应用经验丰富、总体安全性良好且价格相对低廉的老药，上述结果具有重要的实践指导意义。

本项研究的主要局限性包括：受制于回顾性设计，样本异质性较高，基线特征存在差异；相当一部分患者无12个月时的体重数据；患者的生活方式及治疗依从性信息难以获取。未来仍需开展更大规模的随机对照研究，以确认本项研究的发现。

文献索引：Stogios N, Maksyutynska K, Navagnanavel J, Sanches M, Powell V, Gerretsen P, Graff-Guerrero A, Chintoh AF, Foussias G, Remington G, Hahn MK, Agarwal . Metformin for the prevention of clozapine-induced weight gain: a retrospective naturalistic cohort study. Acta Psychiatr Scand. 2022 Jun 20. doi: 10.1111/acps.13462. Epub ahead of print. PMID: 35726126.