磺胺过敏并不简单:交叉过敏

（附协和八既往推送）

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磺胺类药物简介

磺胺常代指磺胺类抗菌药，如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶等。磺胺类抗菌药来源于20世纪初一种寻找新染料和新药物结合的药物研发思路，德国科学家多马克最早于1932年发现偶氮染料百浪多息（Prontosil）的抑菌作用，后法国巴斯德研究所于1935年研发并生产第一种磺胺类药物——对氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide）[1]。

磺胺类抗菌药的药理机制为抑制二氢叶酸合成酶活性，从而干扰病原体的四氢叶酸合成，阻断其细胞周期。虽然近年来细菌耐药率有所升高，但磺胺类抗菌药仍在临床被广泛运用，其中复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）是奴卡菌、耶氏肺孢子菌等病原的常用治疗药物。

磺胺类抗菌药也是常见的过敏原，尤其在HIV感染人群中的过敏率显著增高。磺胺类抗菌药可引起I-IV型超敏反应，其中以迟发型（IV型）超敏反应为主，表现包括红斑、斑丘疹、麻疹样皮疹等多种皮肤反应，以及发热、肝损、肾损等全身症状，严重者可表现为Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死性松解（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms，DRESS）；少数患者表现为I型超敏反应，典型症状包括荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、喉水肿和低血压[2]。

图 1 Stevens-Johnson综合征（SJS）

重度皮肤黏膜反应（TEN），特征表现为表皮广泛坏死和剥脱；SJS和TEN是同一疾病的连续过程，其鉴别主要是通过由水疱和糜烂累及体表比例确定

图源：Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. In: Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology: Common and Serious Diseases, 3rd edition.

磺胺类药物是否存在交叉过敏反应？

01 磺胺的分子结构

除抗菌药外，广义的磺胺是指含有氨磺酰基基团的一大类药物（见图2）。具体可分为磺胺类抗菌药与磺胺类非抗菌药两大类，其中磺胺类非抗菌药包括利尿剂（如氢氯噻嗪、呋塞米）、磺酰脲类降糖药（如格列齐特）、非甾体类抗炎药（如塞来昔布）、抗风湿药物（柳氮磺胺吡啶）、蛋白酶抑制剂（如达芦那韦、福沙那韦）等。

图 2 磺胺类药物的分子结构

图源：Chow and Khan, 2022

02 传统观点：存在交叉过敏反应

基于类似的氨磺酰基结构，传统观点曾认为不同种磺胺类药物之间存在交叉过敏反应，临床也曾报道过同时对磺胺类抗菌药、和非抗菌药物过敏的病例[3]。

但对两种结构类似药物的过敏并不能简单归类于交叉过敏，因为药物的交叉过敏是指分子本身、代谢物或半抗原载体的共享表位介导的的超敏反应。磺胺类抗菌药具有两个特征的基团：N1位的5或6元芳香环，N4位（对位氨基）的芳香胺氨基（见图2）。多数磺胺类非抗菌药并不具备相应的过敏原表位，故药理学基础并不支持相应的交叉过敏理论。

少数磺胺类非抗菌药（或其代谢产物）与磺胺类抗菌药具有类似的特征基团，如蛋白酶抑制剂安泼那韦具有芳香氨基结构，柳氮磺胺吡啶可代谢为中间产物磺胺吡啶。此类药物从药理学基础上存在交叉过敏反应的可能性，但目前尚无令人信服的临床证据。

03 临床证据：不存在明确的交叉过敏反应

多项循证医学研究证实，磺胺类抗菌药与非抗菌药之间不存在明确的交叉过敏反应。2003年一项回顾性队列研究对比了磺胺类抗菌药过敏人群（n=969）与非过敏人群（n=19257）的用药过敏情况，磺胺类抗菌药过敏人群具有更高的磺胺类非抗菌药过敏发生率（OR 2.8, 2.1-3.7），但该人群对青霉素药物过敏发生率也显著增加（OR 3.9, 3.5-4.3）。这表明过敏风险的关联性可能来自于患者本身的过敏反应倾向，而非与磺胺类抗菌药的交叉反应[4]。类似的结论在多项回顾性及前瞻性队列研究中也得到证实[5-7]。

不同种磺胺类药物在实际中的应用策略

值得注意的是，塞来昔布本身可能升高SJS发生率。一项基于上市后安全监测报告的回顾性研究分析了塞来昔布的不良反应，发现使用塞来昔布患者的SJS发生率显著高于基线水平[8]。因此，对于曾因药物反应而发生水疱、剥脱性皮炎等皮肤粘膜损害的患者不应使用塞来昔布，不论致敏药物的类型。

尽管缺乏足够的证据，部分磺胺类非抗菌药的说明书仍将磺胺类抗菌药过敏史作为绝对/相对禁忌症，具体总结如下：

表 1 磺胺类非抗菌药说明书针对磺胺过敏患者的建议

出于医疗安全的缘故，建议为磺胺类抗菌药过敏患者选用磺胺类非抗菌药时采取以下策略[9]：

1 不使用说明书中明确提及「磺胺过敏者禁用」药物

2 对于说明书中未将磺胺过敏史者列为禁忌的药品，根据患者既往对磺胺类抗菌药的反应情况来判断：若患者既往过敏表现为严重或威胁生命的过敏反应，如速发型超敏反应、SJS、TEN、DRESS等，则不应使用；若患者既往过敏反应轻微，且无更好的替代药物，可在密切监护下从小剂量开始使用

3 如果患者存在用药禁忌，但因病情所需却无更好的替代药品治疗时，可以尝试脱敏治疗

4 脱敏治疗前需向患者告知治疗获益与风险，签署知情同意书后，在密切监护下进行治疗

针对磺胺类抗菌药的脱敏治疗

脱敏治疗是在是指在密切医学监护下，谨慎给予可能过敏的小剂量药物，并逐渐增加剂量，使其能够暂时耐受药物。脱敏治疗主要用于过敏表现为I型超敏反应的患者。TMP-SMX是最常用于脱敏治疗的磺胺类抗菌药，目前已有针十余种TMP-SMX脱敏方案，在HIV感染、非HIV感染人群中均得到应用。

《澳大利亚治疗指南：抗生素分册》推荐的TMP-SMX脱敏方案如下[10]：

表 2 成人使用TMP-SMX的快速口服脱敏方案

《热病：桑福德抗微生物治疗指南》推荐的TMP-SMX脱敏方案如下[11]：使用TMP-SMX口服悬液（每5m含TMP 40mg及SMX 200mg），每剂之后服6oz（约180ml）水，勿用糖皮质激素和抗组胺药。

表 3 成人使用TMP-SMX的快速口服脱敏方案

除上述两种方案外，另有研究者提出持续时间更长的3日、9日脱敏方案。

综上所述，目前尚无研究证实磺胺类抗菌药与磺胺类非抗菌药之间存在明确的交叉过敏反应，但部分说明书仍保留了「磺胺药物禁用/慎用」的说法。对于未将将磺胺过敏史者列为明确禁忌的药品，可根据既往过敏反应类型决定用药方案。在无更优替代药物方案的情况下，可对患者尝试进行脱敏治疗。

参考文献

[1] 苏怀德. 药物研究史选讲[M]. 北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社, 1992.

[2] Chow T G, Khan D A. Sulfonamide Hypersensitivity[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2022,62(3):400-412.

[3] Bukhalo M, Zeitouni N C, Cheney R T. Leukocytoclastic vasculitis induced by use of glyburide: a case of possible cross-reaction of a sulfonamide and a sulfonylurea[J]. Cutis, 2003,71(3):235-238.

[4] Strom B L, Schinnar R, Apter A J, et al. Absence of cross-reactivity between sulfonamide antibiotics and sulfonamide nonantibiotics[J]. N Engl J Med, 2003,349(17):1628-1635.

[5] Shapiro L E, Knowles S R, Weber E, et al. Safety of celecoxib in individuals allergic to sulfonamide: a pilot study[J]. Drug Saf, 2003,26(3):187-195.

[6] Patterson R, Bello A E, Lefkowith J. Immunologic tolerability profile of celecoxib[J]. Clin Ther, 1999,21(12):2065-2079.

[7] Hemstreet B A, Page R N. Sulfonamide allergies and outcomes related to use of potentially cross-reactive drugs in hospitalized patients[J]. Pharmacotherapy, 2006,26(4):551-557.

[8] La Grenade L, Lee L, Weaver J, et al. Comparison of reporting of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in association with selective COX-2 inhibitors[J]. Drug Saf, 2005,28(10):917-924.

[9] 徐慧敏, 蔡宏文, 李天元, 等. 磺胺类药物过敏和交叉过敏的研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2012,26(6):897-902.

[10] 澳大利亚治疗指南有限公司. 治疗指南：抗生素分册[M]. 北京: 化学工业出版社, 2017.

[11] Gilbert David N., Chambers Henry F., Eliopoulos George M., 等. 热病——桑福德抗微生物治疗指南[M]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2021.

审阅：北京协和医院变态反应科 住院医师 潘周娴

编辑：硅基小狗