鲜怎么治狼疮肾炎最新用药指导

狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）引起的肾脏损害。约50%的SLE患者有肾损害的临床表现，而肾组织病理检查发现肾脏病变者可达90%。尽管在使用有效的免疫抑制剂后，患者和肾脏生存率有所改善，但相当一部分LN患者出现治疗反应不理想、复发、长期使用糖皮质激素，以及肾（慢性肾功能不全）和肾外器官损伤累积。

随着新药的获批，临床有望进一步改善疾病结局，并使糖皮质激素更快减量。近日，国际顶级药学期刊Drugs.（影响因子9.546）发布综述，总结了现有的LN的治疗建议、新型治疗药物，并给出用药指导。

重点一览：

LN的治疗目标应是在6-12个月内显著减少蛋白尿，至少稳定或改善肾小球滤过率，预防复发，并尽量减少糖皮质激素的使用。

与吗替麦考酚酯单药治疗相比，吗替麦考酚酯与贝利尤单抗或voclosporin的联合方案治疗应答率更高，或可考虑用于高危患者。

目前有几种新的靶向治疗处于研究中，以期增加LN患者的治疗选择和个性化护理。

LN的“基础治疗”

LN的治疗可分为初始阶段（通常持续6个月）的高效免疫抑制（“诱导缓解”），然后是以预防复发为目标的长期低强度/低毒性治疗（“维持治疗”）。

1.免疫抑制剂

对于初始治疗，欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会2019年制定的LN治疗指南中，建议将低剂量静脉注射环磷酰胺或吗替麦考酚酯作为增生性（III、IV类）或混合增生性和膜性（III/IV+V类）LN的一线选择。

LN的维持治疗应至少持续3年，通常会延长至5-7年以上。在这方面，目前正在探索重复肾活检的实用性，无论是评估疗效和调整免疫抑制强度，还是评估维持治疗期间或之后减量和停用免疫抑制治疗的获益与风险。

2.糖皮质激素

免疫抑制剂常与糖皮质激素联合使用，前3天根据病情静脉使用甲泼尼龙（甲泼尼龙500-1000 mg），然后口服泼尼松约0.5 mg/kg/d。强烈建议使用糖皮质激素静脉冲击治疗来加快肾脏应答（尤其是在组织学显示非常活跃的肾炎中），从而减少口服糖皮质激素的累积用量，降低毒性风险。

除了钙调神经磷酸酶抑制剂 （CNI）这些起效相对快速、具有非免疫介导的抗蛋白尿作用的药物之外，所有常规免疫抑制剂可能需要至少8-12周才能有明显疗效。在此期间，糖皮质激素应根据病情改善和蛋白尿水平逐渐减量。与此同时，应密切监测患者是否存在任何与糖皮质激素相关的损害，理想的目标是在3-6个月内达到7.5-10mg/d（泼尼松或等效激素）。此外，医生应尝试在24个月内完全停用糖皮质激素。

LN治疗中的“新生力量”

1.贝利尤单抗：获得认可

2020年12月16日，其获美国食品药品监督管理局（FDA）批新的适应症：在接受标准治疗的基础上，用于活动性LN成年患者的治疗。2022年2月，贝利尤单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准LN适应症，成为首个同时获得LN和SLE适应症的生物制剂。

2. Voclosporin：新型钙调神经磷酸酶抑制剂

2021年1月22日，FDA批准其适应症：在接受免疫抑制治疗方案的基础上，用于活动性LN成年患者的治疗。还表示，voclosporin与环磷酰胺联用的安全性和疗效尚未确定，因此不建议其联用环磷酰胺。

3.其他有希望的新型药物

Obinutuzumab或是有潜力的下一代B细胞耗竭剂，其Ⅱ期随机对照试验（Noble）显示，治疗LN有效；Ⅲ期双盲随机对照试验将进一步评估基础治疗联用obinutuzumab治疗增生性LN患者的疗效和安全性（NCT04221477）。

此外，具有潜力的LN治疗药物还包括T细胞共刺激因子抑制剂阿巴西普、Ⅰ型干扰素受体拮抗剂anifrolumab、白介素（IL）‑23/17轴抑制剂古塞奇尤单抗等。

LN的临床管理建议

LN治疗方案现在已扩展出多种一线治疗，即环磷酰胺（低剂量和高剂量）、吗替麦考酚酯（单药治疗）、低剂量环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合贝利尤单抗，以及吗替麦考酚酯与 voclosporin联合。面对这些治疗方案，就产生了一个紧迫的临床问题，即各种疗法更适合哪些患者。在这方面，是否放弃常规药物，转而采用联合用药方案（即标准治疗联用贝利尤单抗或voclosporin）是一个有争议的问题。一方面，试验中联合治疗作为初始治疗显示出优于标准治疗的表现。另一方面，引入联合治疗对某些患者来说不可避免地带来了“过度治疗”的风险。此外，联合治疗的具体施行方案暂无法确定。

对此，根据试验数据以及LN和SLE中使用CNIs和贝利尤单抗的经验，学者给出用药建议：

环磷酰胺（低剂量）用于轻度或中重度增生性肾炎患者，随后使用吗替麦考酚酯治疗，轻度病例也可使用硫唑嘌呤；

吗替麦考酚酯（单药治疗）可用于轻或中重度增生性/膜性LN（目标剂量：2-3g/d，持续6-12个月，然后根据初始应答逐渐减量至1-2g/d）；

贝利尤单抗+吗替麦考酚酯适用于中重度增生性LN；

Voclosporin+吗替麦考酚酯适用于增生性或膜性LN伴严重肾病综合征的病例；

对于肾活检中出现大量新月体或纤维蛋白样坏死和/或肾功能受损非常严重的病例，仍然建议采用6个月的大剂量环磷酰胺方案，然后使用吗替麦考酚酯（根据肾脏应答，单独或与贝利尤单抗联用）。

最后，学者表示，在确定准确的临床、组织学或转化预测因子以指导个体化决策之前，密切监测LN患者，并适当地调整治疗，以期达到及时、有效的治疗应答，从而实现长期肾缓解、保护肾功能和避免共病这一点至关重要。

参考文献：

1.张辉,杨念生,鲁静,等. 狼疮肾炎诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2021,60(9):784-790. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20210609-00410.

2.Kostopoulou M, Pitsigavdaki S, Bertsias G. Lupus Nephritis: Improving Treatment Options. Drugs. 2022 Apr 29. doi: 10.1007/s40265-022-01715-1. Epub ahead of print. PMID: 35486369.

3.Nadia Habal,Anil Rajpal. ACR convergence 2021. oral presentation at 8th Nov.