拷贝数变异才意识到婚前基因检测对后代...

导语：最近，正在热播的《亲爱的生命》屡上热搜。剧中求子心切的陈萍2次流产、3次生下的孩子都在12小时内夭折令人唏嘘。剧中医生判断夫妻双方健康且可育，却无法生育正常婴儿的原因为双方基因出了问题，且极有可能是一种印记基因。印记基因可以提前检测，但陈萍夫妇显然缺乏相关了解，导致孩子先天发育缺陷，最终无法存活。

陈萍夫妇的经历是根据事实改编的，也在新浪微博掀起了讨论的浪潮。很多人惊讶的发现在教育程度创历史新高的当下，很多人仍然对基因检测和罕见病缺乏了解，甚至对婚前孕前检测也是一知半解。以广州市卫健委发布的《免费婚前孕前健康检查项目表》为例，我们可以详细的了解目前免费的婚检项目（表1）。在基因检测方面，目前仅覆盖地中海贫血基因检测。

表1 广州市免费婚前孕前健康检查项目表

数据来源：广州市卫健委丨制表：生物探索编辑团队

目前，在孕检过程中普遍使用生物标志物和基因检测判断胎儿健康状况。如果父母双方的基因有相同的遗传缺陷，并且都遗传给孩子，这种隐性遗传往往会导致孩子患上严重的疾病。如果在受孕前对父母双方的基因进行广泛分析，可以提前了解父母基因组中是否存在双方均未知但携带的罕见遗传疾病基因突变，并分析后代可能存在的遗传风险。那么，婚育前扩大携带者筛查（Expanded carrier screening，ECS）在降低受影响后代患病风险方面的潜在临床效用如何？Nature子刊的近日研究为我们做了解答。

2022年7月29日，苏黎世大学研究团队在NPJ Genom Med发表题为“Assessing clinical utility of preconception expanded carrier screening regarding residual risk for neurodevelopmental disorders”的研究成果（图1）[1]。研究结果表明孕前亲缘父母双方基因检测可降低50%后代患神经发育障碍的风险。

图1 研究成果（图源：[1]）

在高危人群中进行有针对性的携带者筛查已被证明可以降低多种疾病的发病率，如α/β-地中海贫血。根据孕前检测的结果，62%-77%的人采取行动避免将疾病遗传给后代，一部分人选择了单基因疾病的胚胎植入前基因检测（Preimplantation Genetic Testing for Monogenic disease，PGT-M），并进行遗传咨询。神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders，NDD）尤其是智力发育障碍（Intellectual disability，ID）是备孕夫妇对孩子健康的主要关注点。ECS发展至今，其对后代患NDD风险方面的敏感性仍待验证。

由于在一般人群中确定NDD风险需要大量的队列数量和长期随访数据，研究人员为了评估ECS在检测与各种基因含量和变异分类 以及父母血缘关系相关的NDD风险方面的敏感性，回顾性研究了700患有致残性NDDs儿童的父母样本，这些儿童以前接受过广泛的诊断检查。为了将此次发现与之前的ECS研究进行基准比较，研究人员还分析了单基因隐性非NDD基因。

结果发现：

01 在近亲夫妇中可检测出43.5%的NDD风险

在NDD患儿父母的3046个隐性/X连锁基因中，有许多基因会导致智力障碍、发育障碍、自闭症和其他疾病。如果父母有血缘关系，这种广泛的基因检测可以在43.5%的病例中检测出孩子患有严重发育障碍的风险。

02 在非近亲夫妇中可检测出5.1%的NDD风险

在调查所有已知的隐性基因前提下，在没有亲缘关系的夫妇中可以在5.1%的病例中检测出孩子患有严重发育障碍的风险。de novo显性致病变异占诊断率的71.9%。

03 许多致病基因未检测，58%的NDD病例病因未知

其他因素也影响了检测已知致病基因中有问题的基因变异的潜力：特别是错义基因突变（其中遗传蓝图可能会或可能不会改变）以及遗传的拷贝数变异（其中的基因拷贝数量不正确）。无法检测到的病例通常是遗传缺陷和新获得的遗传缺陷同时发生的病例。

此外，可能还有数千个尚未确定的基因也可能导致发育障碍。例如，在所调查的研究队列中，大约58%的病例中，相关儿童发育障碍的原因仍未得到解释。

04 孕前筛查有助于降低NDD携带者后代患病风险

后代患有NDD潜在风险的降低很大程度上取决于测试中选择的基因和变异分类。基于近亲夫妇的高风险检测率，这种筛查应当提供给这些夫妇，并根据具体情况权衡利弊，以避免产生不切实际的期望。

此项研究揭示了孕前ECS对NDD风险与父母血缘关系、筛选基因含量和致病性评估的效用程度，将为生殖医学中的遗传咨询提供信息。为了进一步提高载体筛选的实用性，需要改进新疾病基因的变异分类和鉴定。

ECS在近亲夫妇和非近亲夫妇检出后代患NDD风险方面存在巨大差异。对于非近亲夫妇后代，非遗传性的de novo突变引起的NDD比例更高；对于近亲夫妇后代，遗传基因缺陷对NDD的作用更大。出于这个原因，通过分析父母的基因来检测风险的可能性对于非近亲夫妇来说是有限的。针对这个结果，通讯作者Anita Rauch解释说：“根据美国的建议，非近亲夫妇只应检测已知在人群中具有一定携带频率的常见基因。这使得NDD风险检测率降低一半以上。”

根据Rauch的说法，目前提供的测试仍有改进的潜力：“如果发现一对夫妇有生育神经发育障碍的孩子的风险，他们应该意识到并能够决定是否要一起生育孩子或考虑产前或胚胎植入前诊断。为了提高临床效益，所有想要进行广泛基因测试的夫妇都应考虑筛查所有隐性基因/X 连锁基因，而不管基因变异的人群患病率如何。实验室还应该使用合理的阈值来确定遗传缺陷致病性。”

撰文|文竞择

排版|文竞择

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参考资料：

[1]Boonsawat P, Horn AHC, Steindl K, et al. Assessing clinical utility of preconception expanded carrier screening regarding residual risk for neurodevelopmental disorders. NPJ Genom Med. 2022 Jul 29;7(1):45. doi: 10.1038/s41525-022-00316-x. PMID: 35906228; PMCID: PMC9338263.